摘要：食管癌是常见的上消化道恶性肿瘤，在我国病理类型以鳞癌为主，对于局部晚期食管癌患者，传统的单纯根治性手术难以获得满意的效果。近年来大量临床随机研究表明术前行新辅助化疗可提高其R0切除率，一定程度改善预后。本文拟总结国内外相关文献就新辅助化疗在局部晚期食管癌中的应用进展作一综述。
关键词：食管癌；局部晚期；新辅助化疗
中图分类号：R735.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）19-0027-03
Application of Neoadjuvant Chemotherapy in Locally Advanced Esophageal Cancer
HU Guo-liang，DU Ming
（Department of Cardiothoracic Surgery，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）
Abstract：Esophageal carcinoma is a common malignant tumors of upper digestive tract in our country，the pathological type mainly squamous cell carcinoma，for patients with locally advanced esophageal cancer，traditional radical surgery alone is difficult to obtain satisfactory results.In recent years， a large number of randomized clinical studies show that neoadjuvant chemotherapy can improve the R0 resection rate to a certain extent，improve the prognosis.This paper summarizes the progress of neoadjuvant chemotherapy in locally advanced esophageal cancer at home and abroad.
Key words：Esophageal cancer；Locally advanced；Neoadjuvant chemotherapy
食管癌是消化道恶性肿瘤，在我国有较高的发病率和死亡率。目前，外科手术切除是我国治疗食管癌的主要手段，但由于食管癌起病隐匿，大部分就诊的患者为有明显梗阻症状的中晚期患者，直接单纯手术切除的风险和难度均较大，且术后患者的5年生存率仅为10%～35%[1-3]，可见单纯的根治性手术对局部晚期食管癌难以取得较满意的切除率和预后。目前许多临床随机研究提示术前行新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，nCT）可提高R0切除率和延长生存期，因而对于nCT联合手术治疗局部晚期食管癌的研究和探索已引起较广泛的重视。本文旨在对新辅助化疗在局部晚期食管癌中的應用进展作一综述。
1 新辅助化疗的作用
新辅助化疗即术前诱导化疗，是手术前先行一定周期的全身化疗，使原发肿瘤降期，为随后的根治性手术创造条件。目前普遍认为nCT的主要作用包括：①使原发肿瘤病灶缩小，并使周围组织反应性水肿减轻，从而使手术较之前易于进行，提高R0切除率[4-5]；②抑制并杀伤已经存在的亚临床微小转移灶，降低复发转移率；③利用肿瘤完整的血运使病灶处保持有效的化疗药物浓度，一定程度上降低术中种植转移的几率；④检测肿瘤对化疗方案的敏感性，有利于术后化疗方案的选择。因此，对于局部晚期食管癌，特别是术前评估可切除的T3～T4a期的患者，可考虑先行nCT治疗，以利于降低术后局部复发风险。但对于超过70岁的高龄患者，或合并其它脏器严重疾患，以及全身评估中存在肝肾功能异常等明显化疗禁忌的患者，则不适于nCT治疗。
2 新辅助化疗联合手术治疗局部晚期食管癌
对于局部晚期食管癌患者，许多相关临床随机研究表明采用nCT联合手术治疗，无论R0切除率还是术后患者生存期，均优于单纯手术治疗。其中MRC（英国医学研究委员会）的OEO2研究为早期较大样本量的随机对照研究，共入组了802例局部晚期食管癌患者，随机分为两组：nCT组（n=402）先使用PF方案术前诱导治疗，连用2个周期后再手术；另一组（n=400）则直接单纯手术治疗。结果提示nCT组的OS（总生存期）显著延长（HR 0.84；95%CI 0.72～0.98；P=0.03），DFS（无病生存期）也显著改善（HR 0.81；95%CI 0.72～0.95；P=0.003）[6]，且该研究最新结果提示R0切除率也较单纯手术组明显提高（85%vs73%；P<0.001）[7]，均体现出nCT的优势。
Ychou等[8]的随机对照研究中同样使nCT组术前接受PF方案2～3个周期，随后进行手术治疗。结果显示nCT组的总生存率及无进展生存期明显延长，进一步证明了局部晚期食管癌患者能从术前诱导化疗中获益。Boonstra等[9]的随机研究中纳入了169例局部晚期食管鳞癌患者，nCT组术前均接受PE方案诱导化疗2个周期。结果提示nCT组较单纯手术组的总生存期有明显改善（P=0.03），且无进展生存期（PFS）较单纯手术组也明显提高（P=0.02）。该研究进一步肯定了nCT的优越性。
除此之外，还有一些荟萃分析均提示nCT可使局部晚期食管癌患者获益。Sjoquist等[10]分析了9个nCT的随机研究，包括了1981例局部晚期食管癌患者，结果显示：nCT组的总生存期明显延长（P=0.005），其亚组分析提示鳞癌的死亡风险比为0.92（P=0.18），腺癌的死亡风险比仅为0.83（P=0.01）。进一步表明术前诱导化疗可降低患者的死亡风险，尤其对腺癌作用更明显。Almhanna等[11]的研究分析提示新辅助化疗组5年无病生存率优于单纯手术组（41%vs30%），总生存期亦明显改善。Thallinger等[12]的研究分析也得出相似的结论，为肯定nCT治疗局部晚期食管癌的优势提供了更多依据。
然而有研究认为，术前诱导化疗虽然能提高R0切除率，改善患者总体生存期，但也可能带来术后并发症增多的风险。进一步分析原因可能为：术前进行新辅助化疗，使实体肿瘤发生局部坏死、出血等改变，导致术中组织容易出血，这有可能增加手术难度，使副损伤增多，一定程度增加术后并发症；另外，局部晚期食管癌患者多为中老年，术前新辅助化疗本身对患者是一次打击，全身免疫状态降低，客观上可能增加术后肺部感染率；此外，局部晚期食管癌患者大多长期进食困难，全身营养状况较差，加上新辅助化疗的打击，可能会增加吻合口瘘的发生风险。
针对nCT是否增加术后并发症等，Kranzfelder等[13]统计分析了8个nCT联合手术的随机研究，包括了1707例患者，结果提示术后肺部感染、吻合口瘘等并发症的发生率较单纯手术组没有显著差异。Tercioti等[14]的研究中入组了97例局部晚期食管癌患者，其结果提示：较单纯手术组而言，nCT组的术后并发症未明显增多（P=0.041），且术后死亡率亦未增加。这表明新辅助化疗并不会增加术后并发症和死亡率，是安全可行的。
3新辅助化疗的药物选择
目前新辅助化疗的方案大多是以铂类为基础的联合化疗方案，其中最常用的为顺铂（DDP）联合氟脲嘧啶（5-Fu）。日本的JCOG9907[15]的随机研究中，共纳入330例患者，将其中164例纳入nCT组，166例纳入对照组，nCT组术前接受2个周期FP方案诱导化疗，结果显示nCT组较对照组的5年生存率提高了9%（P=0.01）。该研究肯定了FP方案的有效性，已被日本作为局部晚期食管癌新辅助化疗的一种标准方案。Haisley等[16]的研究也肯定了FP方案的有效性，该研究中术前接受FP方案的新辅助化疗组（n=55）较对照组（n=57），无病生存期显著改善（P=0.003），总生存期也明显提高（P=0.016）。
近年来，紫杉醇、奥沙利铂、多西他赛、奈达铂等新化疗药物的出现，为新辅助化疗的联合方案提供了更多选择，并在治疗局部晚期食管癌的应用中疗效确切。
紫杉醇为广谱抗肿瘤药物，已在食管癌、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的治疗中广泛应用。其机制主要为促进微管聚合并稳定微管，使细胞分裂停止在有丝分裂期，从而阻断肿瘤细胞的分裂和增殖。目前采用紫杉醇联合顺铂的方案亦取得较好的疗效，已被许多欧美国家推荐用于食管癌的新辅助化疗。Polee等[17]的研究中，纳入50例局部晚期食管癌患者，术前均接受紫杉醇+DDP方案化疗，随后手术，结果提示总有效率59%，中位OS为22个月。
多西他赛为半合成紫杉醇类化合物，抗癌机制与紫杉醇类似，但其抑制肿瘤细胞分裂增殖的作用更强，因而应用于局部晚期食管癌的新辅助化疗，具有较高的有效率[18-20]。Hara等的研究中，采用多西他赛、顺铂、氟脲嘧啶三药联合方案行新辅助化疗，结果提示总有效率可达64.3%。
奈达铂则是第二代铂类药物，与顺铂相比，作用机制类似，都通过抑制细胞DNA的复制，阻碍肿瘤细胞的增殖，但其毒副反应较小，患者耐受性更好，使用时无需水化，奈达铂联合多西他赛的联合化疗方案在治疗局部晚期食管癌中已取得确切疗效。Tanaka等的研究中，采用奈达铂联合多西他赛行新辅助化療，最终结果显示近期总有效率达83.3%，其中7例（21.9%）出现3～4级粒细胞减少，予以升白细胞治疗后，均完成后续治疗，1例（3.1%）出现腹泻，5例（15.6%）出现粘膜炎，经对症治疗后亦耐受后续治疗。该试验肯定了其有效性和耐受性。
奥沙利铂为第三代铂类药物，其抗肿瘤机制为通过产生水化衍生物作用于DNA，抑制DNA合成，从而发挥细胞毒作用和抗肿瘤活性。Messager等的研究报道显示其应用于局部晚期食管癌、EGJ癌的新辅助化疗中，获得较满意的有效性和耐受性。
4 新辅助化疗疗效的评价手段
目前新辅助化疗的疗效评价手段包括CT、EUS（内镜超声）、18F-FDG-PET（18F脱氧葡萄糖PET扫描）等。其中CT多用于肿瘤初始分期，对新辅助化疗后残存病灶的判断准确性有限，且难以鉴别正常体积的淋巴结有无转移，故对nCT疗效评估的实效性有局限。
相比之下，EUS在食管癌初始分期及新辅助化疗后疗效评估中均有一定优势。EUS可以显示食管肿瘤病变的深度及外侵情况，并对食管癌转移淋巴结较敏感，可进行较准确的T和N的分期，有研究肯定了EUS监测nCT疗效的作用。Lightdale等的研究显示通过EUS能测量肿瘤横截面积或直径，其减少超过50%则证明新辅助化疗治疗有效，EUS有效预测的准确性可达94%，但新辅助化疗后仍有部分微小残留病灶难以被EUS所发现，故对其疗效评估的准确性有一定影响。
而18F-FDG-PET则被认为能更有效的评估食管癌nCT的疗效，其能够利用新辅助化疗后残存病灶的代谢特点进行再分期，准确性和可靠性优于EUS，还可判断对nCT方案敏感的获益对象。Lordick等的研究中，入组116例局部晚期食管癌患者，所有患者接受2 w的顺铂联合氟尿嘧啶术前诱导化疗后行18F-FDG-PET扫描，以此来判断患者对化疗方案的敏感性，并选择手术时机。通过PET测定肿瘤葡萄糖标准摄取值减少35%或以上的被定义为代谢反应者。代谢反应者则表明对nCT方案敏感，可继续接受新辅助化疗不超过12 w，然后进行手术。无代谢反应者则提示对该nCT方案不敏感，故直接进行手术。 结果显示54例有代谢反应者的中位OS为27个月，而无代谢反应者的中位OS为21.8个月。代谢反应者中位无进展生存期为29.7个月，无代谢反应者则只有14.1个月。这证明有代谢反应者明显获益，该nCT方案对这部分患者是有效的。
5 总结
新辅助化疗对局部晚期食管癌患者是一种较好的选择，不仅可以提高R0切除率，且不增加手术并发症和死亡率，还可改善生存率，但是否能使患者远期预后获益，还需更多的大样本、多中心、前瞻性的随机研究结果证明。目前对新辅助化疗效果的评价方法仍有局限性，未来需探索更精确的评估手段，以此来确定手术时机及选择有效的nCT联合方案。此外，目前许多nCT的联合方案被证明有效，且患者对其耐受性好，今后可开发更多化疗效果好、毒副反应小的新型药物，应用于局部晚期食管癌的治疗，探索更优的nCT联合方案。
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編辑/成森