[摘要] 目的 探讨三维适形放疗联合紫杉醇加奈达铂（TP）同步化疗治疗Ⅲ期食管癌患者的临床疗效。方法 按入组标准对 60 例Ⅲ期食管癌患者分别行单纯三维适形放疗治疗（单纯放疗组 30 例）、三维适形放疗联合TP同步化疗（同步放化疗组30 例）；比较两组近期疗效，1 年、2 年及3年生存率和毒副反应。 结果 同步放化疗组完全缓解率及客观有效率分别为53.3%和93.3%，显著优于单纯放疗组 40.0%和76.7%（P<0.05）；同步放化疗组 1 年、 2 年和3年生存率显著高于单纯放疗组（P<0.05）。同步放化疗组白细胞和血小板的下降以及消化道反应发生率与单纯放疗组比较有显著差异，但给患者对症处理后可继续完成治疗计划。结论 与单纯放疗相比，同步放化疗治疗Ⅲ期食管癌在近期疗效和生存率方面有着显著差异，且不良反应可耐受。
[关键词] 食管癌；三维适形放疗；紫杉醇；奈达铂
[中图分类号] R735.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）31-0154-03
Esophageal cancer Ⅲ the efficacy of dimensional conformal radiotherapy concurrent chemotherapy with radiotherapy： A Compare of 60 Cases
LUO Zhiqiang1 HUANG Yan2 KANG Gongli1 LIU Mingzhi1
1.Department of Radiation Oncology，Jiangxi Provincial Cancer Hospital，Nanchang 330029，China； 2.Department of Oncology，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University in Jiangxi Province，Nanchang 330029，China
[Abstract] Objective To investigate the clinic curative effect of combination of three dimensional conformal radiation therapy and TAX and Nedaplatin（TP） in concurrent chemotherapy of esophagus cancer Phase III. Methods The subjects were divided into two groups： the three dimensional conformal radiation therapy group （30 patients） and the combination of three dimensional conformal radiation therapy and TP concurrent chemotherapy （30 patients）. The short-term curative effect， survival rate after 1， 2， 3 years， toxic and side effect of the two groups were compared. Results The remission rate and overall response rate（ORR） of concurrent chemotherapy group were 53.3% and 93.3%， which was much higher than conventional radiotherapy group：40.0% and 76.6%（P<0.05）； The survival rate after 1， 2， 3 years of concurrent chemotherapy group were higher than conventional radiotherapy group（P<0.05）. There was a significant difference at the amount of white blood cell， blood platelet and the gastrointestinal reaction ratio between the two groups， the difference had statistics significance. But after treatment， the patients could completed the treatment program. Conclusion The three dimensional conformal radiation therapy and TAX and Nedaplatin（TP） in concurrent chemotherapy has better curative effect of short-term effects and survival rate in curing esophagus cancer patients. And the adverse reaction can be tolerated.
[Key words] Esophageal cancer； Dimensional conformal radiotherapy； Paclitaxel； Nedaplatin
我国是一个食管癌高发国家。目前，手术和放射治疗仍然是临床上治疗食管癌的主要手段。食管癌早期症状不明显，一旦发现即已到达中晚期，多数患者失去了手术治疗的机会。放射治疗是治疗中晚期食管癌的主要方法。但单纯放疗存活有限，5年生存率仅为10%左右。放疗后失败的主要原因为食管癌术后局部复发和不可控，肿瘤目标丢失和（或）剂量[1]。但单纯放疗效果差，食管癌化疗的有效率低，常规放疗定位不充分显示入侵的范围内，不能反映淋巴结转移，可能会有一些目标遗漏；同时通过脊髓、肺、心脏和其他重要器官的限制和食管的解剖结构深度变化的影响，导致目标剂量增加和分布不均匀。一般来说，放疗联合化疗可杀灭辐射场外的小病灶，降低目标的转移，因为局部食管壁毛细血管未堵塞，食管壁尚未形成纤维化，化疗易渗入肿瘤组织，在提高放疗敏感性的同时，可使体内潜在的阴险病变得到早期治疗。在欧洲和美国，同步放化疗已成为局部/区域非食管癌手术治疗的全标准[2]。在中国，三维适形放射治疗食管癌（3DCRT）已被广泛研究，三维适形放疗联合奈达铂治疗食管癌患者可进一步提高局部控制率和生存率。
1 资料与方法
1.1 入组条件
入组患者全部经病理证实为食管鳞状细胞癌临床Ⅲ期，没有穿孔征象（包括龛影、穿透性溃疡、扭角），肝、肾功能及血常规均在正常范围内，无严重的内科疾病， KPS≥70，年龄≤70岁。
1.2 一般资料
采用信封法将患者随机分为同步放化疗组和单纯放疗组。同步放化疗组30例，男26例，女4例，平均年龄61岁（范围40～70岁），病变部位：上肢16例，中下段分别10例、4例。食管钡餐造影显示3～11 cm的肿瘤长度，≤5 cm 15例，5～10 cm 13例，>10 cm 2例。髓型23例，帽型6例，溃疡型1例。单纯放疗组30例，男25例，女5例，平均年龄59岁（范围41～69岁），病变部位：上肢15例，中下段分别9例、6例，食管钡餐治疗显示肿瘤长度2～12 cm，其中≤5 cm 14 例，5～10 cm 14 例，>10 cm 2 例。髓质型21 例，菌伞型7例，溃疡型2 例。两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。
1.3 治疗方法
1.3.1 放疗 两组均采用同一放疗方案：定位前由医师在模拟定位室经食管钡餐造影显示肿瘤长度，并在体表划线标记上下界。患者采用仰卧位，热塑体模固定体位，体表上下界标记线上放置铅点，平静呼吸下的CT扫描，扫描第二颈椎和第二腰椎，层厚5 mm。通过局域网的CT扫描图像传输到TPS三维计划系统。通过参加联合图像和铅点，根据食管钡餐造影线绘制肿瘤靶体积轮廓标记的上限和下限的CT扫描，内镜（GTV）和器官的风险，包括脊髓，肺和心脏。临床靶体积（CTV）为左右各放0.5 cm的GTV，上下各外放2 cm，颈、胸CTV包括锁骨上淋巴引流区域，胸下段包括胃左淋巴引流区。CTV外1 cm的规划目标（PTV）。一个3～5 Gy辐射场的设计，95% PTV 处方剂量为60～68 Gy，每次1.8～2.0 Gy，5 次/周，6.5～7 周完成。正常组织受照剂量脊髓≤45 Gy，全心脏≤30 Gy；全肺V20≤30%，V30≤20%。
1.3.2 化疗 同步放化疗组患者在放疗第1天开始应用紫杉醇（[批准文号]国药准字H20066640、北京双鹭药业股份有限公司生产）60 mg/m2，静脉滴注3 h，第1～8天，奈达铂（国药准字H20064295、江苏奥赛康药业有限公司生产）25 mg/m2，静脉滴注3 h，第1～3天。21 d化疗为l周期，化疗共4个周期，与放疗同期进行2个周期，放疗结束后2个周期。在紫杉醇治疗前12 h 和6 h 各口服地塞米松10 mg，治疗前30 min给予苯海拉明40 mg 肌注，西咪替丁300 mg 静滴，泮托拉唑80 mg 静注。为防止胃肠道反应，于化疗前30 min给予托烷司琼5 mg 肌注。在紫杉醇用药2 h 内给予心电监护，密切观察患者的血压、心率脉搏、呼吸等生命体征及皮肤黏膜的变化，发现异常及时处理；对化疗后白细胞降至3.0×109/L 以下者常规给予G-CSF 治疗。化疗过程中，血液测试每周2次，每2周在模拟机下复野，了解食管吸收情况，并摄食管吞钡X线片，检查肝、肾功能。
1.4 疗效指标
1.4.1 近期疗效 按照WHO实体瘤疗效评定标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无缓解（NR），CR+PR为有效（RR）。两组均在放化疗后1个月复查食管内镜、腹部彩超、颈胸部CT和食管吞钡造影评价近期疗效。
1.4.2 生存情况 采取Kaplan Meier法进行评估患者的生存率；局部控制的标准为：①食道X片显示肿瘤消失，黏膜无破坏，②治疗结束肿瘤有残留，随诊过程中稳定或有缩小并维持两个月以上。
1.4.3 毒副反应 参照WHO有关抗癌药物毒性反应的分级标准[3]评价两组患者血白细胞和血小板的下降发生率，按RTOG和EORTC 放射反应标准评价毒副反应情况，90 d内出现的反应为近期反应，90 d后出现为晚期反应。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0 统计软件分析生存率，直接法计算局部控制率；组间比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
患者均完成治疗计划，30例患者均在放疗后继续化疗2个疗程以上。两组总的有效率分别为76.7%和93.3%，两组比较有明显差异，同步放化治疗明显比单纯放疗有效。
表1 两组间的近期疗效结果比较
注：*两组RR比较，χ2=4.356，P=0.036
2.2 生存情况
截至2014年5月31日，通过门诊复查和电话随访，随访24～36个月，2例失访，随访率为97%。同步放化疗组的1年、2年、3年生存率分别为79.7%，57.0%，37.7%；单纯放疗组的1年、2年、3年生存率分别为73.3%，43.3%，24.3%。两组间有显著差异（χ2=4.321，P<0.05），两组患者的生存情况详见图1。而局控率方面两组没有显著差异（χ2=0.213；P> 0.05），结果见表2。此外，随访者中20 例肿瘤复发和（或）远处转移（同步放化疗组7例），4例照射野内肿瘤复发，16 例发生远处转移：肺转移12 例，腹腔淋巴结转移4 例，骨转移5例，肝转移和脑转移各1 例（包括双重或多重转移）。
表2 单纯放疗与同步放化疗两组局控率比较（%）
图1 单纯化疗与同步放化疗两组患者的累计生存曲线
1.同步放化疗组；2.单纯放疗组
2.3 毒副反应
近期反应主要为消化道反应、呼吸道反应、血液毒性等，经抗生素、激素、维生素等治疗后症状缓解。同步放化疗组和单纯放疗组的血小板下降发生率与白细胞下降发生率具有明显差异；其中，两组的血小板下降≥Ⅲ级的比例分别为13.3%和6.7%，白细胞下降≥Ⅲ级的比例分别为16.7%和10.0%。另外两组的急性放射性食管炎发生情况无明显差异。
3 讨论
常规放疗技术不能使肿瘤靶区的剂量分布达到理想的规定剂量，通过使用扩展视野的方法保全肿瘤剂量，不能保证器官处在安全范围内。孔洁等[4]的研究表明，60 Gy覆盖 GTV体积仅为36.6%，即使60 Gy照射野扩大，覆盖的GTV和CTV体积仅为38%和33%。三维适形放疗在靶区可视情况下勾画、设计照射野，减少丢失目标区的可能性，高剂量分布和肿瘤的形状相似，正常组织的剂量增加且保护了正常组织[6]。放疗技术改善可提高局部控制率，但无法杀灭远处转移病灶，它为联合同步化疗和放射治疗提供了重要的依据。许多研究表明放疗联合化疗可以提高远期生存率。Fakhrian K等[7]报告接受同步放化疗的患者，中位生存时间为17个月，1年和2年生存率分别为55.2%和41.0%。Asakura等[8]报道31例接受放疗联合5-氟尿嘧啶+顺铂（57.6～72 Gy），RR率为96.7%，3年和5年生存率分别为35.5%和26.3%。
本研究利用3DCRT放疗同步TP方案化疗较单纯放疗取得良好效果。奈达铂是第二代铂类抗肿瘤药物，具有抗癌谱广、肾毒性和胃肠道毒性较低的特点，单药治疗食管癌有效率约为30%[9]；紫杉醇可使癌细胞阻滞于放射敏感性最高的G2/M 期，并可能有放射增敏的作用，对食管癌单药有效率17%～31%[10]。紫杉醇加奈达铂化疗和局部治疗食管癌的三维适形放疗有协同作用，同步应用则有定位准确、提高靶区剂量、对周围组织损伤小的特点，为提高靶区剂量和局部控制率、减少远处转移提供了可能。本研究同步放化疗组的1年、2年、3年总生存率分别为79.7%、57.0%、37.7%，单纯放疗组的1年、2年、3年总生存率分别为73.3%、43.3%、24.3%。两组间统计分析有显著差异。多数研究报道[5，7]联合化疗骨髓抑制明显高于对照组，每周至少一次血常规检查，根据实际的结果处理。同步放化疗产生主要为恶心、呕吐、厌食、胃肠道反应等症状，临床对症治疗后缓解，不影响化疗过程。在化疗期间密切监测血常规相关指标和肝、肾功能。在治疗中出现的毒副反应，主要有白细胞下降和血小板下降以及急性放射性食管炎，其程度多以Ⅰ～Ⅱ度为主。及时给予升白细胞营养支持治疗，以期联合治疗的顺利进行。结果表明，3DCRT放疗同步TP方案治疗Ⅲ期食管癌的临床疗效较对照组临床效果好，能够减轻患者治疗中的毒副反应的程度，患者的耐受较好，值得临床推广应用。
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（收稿日期：2014-06-25）