摘要：2型糖尿病和恶性肿瘤存在相关性，糖尿病导致肿瘤的机制包括两种共同发病因素和糖尿病本身及降糖药物的影响。
关键词：2型糖病；恶性肿瘤；发病机制
近年很多研究表明，2型糖尿病和恶性肿瘤之间存在密切相关性，糖尿病可增加恶性肿瘤的发病率，两者并存时，相互作用，加重病情，预后不良。
糖尿病伴发恶性肿瘤的机制分为3方面：①两者共同发病因素；②糖尿病本身的特征；③降糖药物与肿瘤的关系。
1 共同发病因素
1.1遗传 恶性肿瘤与糖尿病发病均有一定遗传基础，与基因缺失或基因突变有关[1]。
1.2年龄 2型糖尿病和恶性肿瘤均是年龄相关性疾病，发病率均随着年龄增加而增加。
1.3性别 2型糖尿病在男性中的发病率略高于女性[2]，除去性别因素显著的癌症（如子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺恶性肿瘤）。
1.4肥胖 肥胖是2型糖尿病的独立危险因素。同时，肥胖可增加癌症的发病率。流行病学研究表明肥胖可增加如下类型癌症的风险，包括结肠、绝经后乳腺、子宫内膜癌，肾脏、食道、胰腺、胆囊、肝脏和血液系统[3]。
1.5酒精 过度饮酒者患2型糖尿病的风险增加。另外，即使是中度引用含酒精的饮料，也会增加口腔癌、咽喉癌、食管癌、肝癌、结直肠癌等的发病率。
1.6吸烟 有研究表明，吸烟可增加糖尿病的患病风险.吸烟是肺癌的危险因素，而喉癌、上消化道癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、白血病、肝癌、胃癌和子宫颈癌的患病率也与吸烟有很大关联。
1.7饮食 近年来，我国居民饮食结构逐渐过渡成高脂肪、高蛋白、高糖和低纤维素饮食。这种饮食结构还伴随微量元素如铬、锌、锰等的异常，这会促进肿瘤的发展[4]。Mitri等[5]的Meta分析显示，每天补充适量维生素D（VitD），可降低糖尿病发病风险，并可改善胰岛素抵抗。VitD可促进肺癌细胞凋亡，还可抑制肺癌细胞的增殖和血管的生长[6]。科学健康的饮食结构为降低红肉和加工肉类的比例，同时增加新鲜蔬菜、水果及全谷类食物的比重，可能会提高胰岛素敏感性而减少2型糖尿病的患病危险，而这种饮食结构也被认为有利于减少肿瘤的发生[7]。
1.8运动 适当运动2型糖尿病患病风险会下降。运动可降低结肠癌、乳腺癌的发病风险。
2 糖尿病本身的影响
2.1高血糖 研究表明，长期高血糖可导致毛细血管基底膜增厚，通透性下降，细胞线粒体上呼吸酶受损，从而致细胞呼吸障碍，增加无氧酵解。此时，无氧酵解能力低下的机体细胞被淘汰，而生存能力较强的细胞则发生恶变，从而发生恶性肿瘤。但在TIDM动物模型，肿瘤生长受抑制，因此认为至少在缺胰岛素的条件下，高血糖并不促进肿瘤生长。另外，多数肿瘤细胞自身具备高效调节的非胰岛素依赖性葡萄糖摄取机制，因此，也许并不会因为高血糖而导致肿瘤细胞增殖。高血糖是否会直接促进肿瘤细胞的增殖，值得进一步研究。而且，由于高血糖的同时常伴有高胰岛素血症，因此很难证明高血糖本身是癌症的一个独立危险因素。高血糖可能仅作为高胰岛素血症的始动因素[8]。
2.2胰岛素抵抗（IR） 2型糖尿病患者常存在IR以及代偿性高胰岛素血症。研究发现[9]，IR与恶性肿瘤具有一定相关性。胰岛素是人体细胞重要的生长因子，能促进细胞进行有丝分裂，在肿瘤细胞中这种作用会加强[10]。
2.3胰岛素样生长因子（IGF-1） IR造成IGF-1过表达。胰岛素和IGF-1是同源的生长因子，介导细胞的增殖、分化。正常细胞与癌细胞均可表达胰岛素样生长因子样受体蛋白，与胰岛素结合后能够促进癌细胞的增殖。同时它还能抑制细胞凋亡，IGF-1使癌倾向性的细胞逃避凋亡，导致细胞增殖与凋亡失衡，细胞无限增殖，导致肿瘤的形成[11]。IGF-1可以诱导N-myc致癌基因MRNA及其蛋白过度表达、p53基因功能紊乱及细胞凋亡机制异常，从而诱发癌症。胰岛素通过与胰岛素受体或IGF-1受体结合、降低IGF结合蛋白水平，发挥促有丝分裂作用，在肿瘤细胞的生长、浸润和转移中也发挥着重要作用。
2.4氧化应激高血糖会使机体产生大量氧自由基，并诱导活性氧簇（ROS）大量蓄积，进而导致氧化应激，造成机体细胞内DNA氧化损伤，最终诱发细胞癌变。
2.5脂肪细胞因子 脂肪组织分泌促炎细胞因子（IL-6、TL-17、IL-22、TNF-α）和抗炎细胞因子（瘦素、脂联素）。促炎细胞因子通过激活NF-κB、PI3K和蛋白激酶C等信号通路促生长、抑制凋亡，产生适合肿瘤的微环境，从而促进肿瘤发生发展和转移。脂联素可促使血液中游离脂肪酸进入骨骼肌进行氧化分解，有效调节脂质毒性作用；与受体结合后激活AMPK途径直接抑制肿瘤细胞生长，抑制血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡，在肿瘤细胞发生过程中起保护作用[12-13]。
2.6高尿酸血症 近年来研究发现，高尿酸与肿瘤的发生有密切关系。过量尿酸转运至细胞，引起基因重塑，基因突变导致恶性肿瘤的发生。同时，高尿酸能抑制脂联素的合成，降低循环中脂联素的水平[14]。低血清脂联素水平是子宫内膜癌的独立危险因素[15]。
2.7免疫系统作用 高血糖导致机体免疫功能下降，机体的免疫监视和免疫调节功能紊乱，导致肿瘤易感。机体抗肿瘤系统包括细胞免疫、体液免疫和细胞因子3类，其中细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力。在细胞介导的肿瘤免疫中，T淋巴细胞作用极为重要。糖尿病患者的细胞免疫调节功能发生紊乱，T淋巴细胞亚群比例失调[16]。在先天细胞免疫系统中，自然杀伤（NK）细胞负责控制感染和肿瘤作斗争。2型糖尿病患者的NK细胞活化受体NKG2D的缺陷，导致恶性肿瘤发病率升高[17]。
2.7激素 女性糖尿病患者内源性雌激素水平升高，而内源性雌激素水平不仅能促进肾癌的发展，还会增加乳腺癌（绝经后）、子宫内膜癌等肿瘤的风险。另外，体内较高的胰岛素水平会造成芳香化酶活性增加，使性激素结合蛋白水平下降，导致游离雌二醇水平升高，这都有利于恶性肿瘤的增殖[18]。
2.8转化生长因子（TGF） TGF包括TGF-α和TGF-β。TGF-α是由巨噬细胞、脑细胞和表皮细胞产生，可诱导上皮细胞发育。大量研究表明，TGF-α可在许多肿瘤组织中过度表达，并与表皮生长因子受体协同作为促进因子在肿瘤的发生发展中发挥重要作用[19]。TGF-β是一种多功能的多肽类细胞因子，在肿瘤的发展、浸润、转移等方面具有促进作用。有研究发现[20]，2型糖尿病患者早期血清TGF-β1的水平显著高于正常对照组（P<0.01）。
3 药物的影响
3.1二甲双胍 二甲双胍为糖尿病一线用药。大量人群研究已证实二甲双胍降低糖尿病患者癌症发生风险，且呈剂量依赖关系，其机制在于降低高胰岛素血症，从而降低肿瘤发生率。此外，二甲双胍可诱导细胞周期停滞和凋亡，并降低生长因子信号。
3.2磺脲类药物 磺脲类药物相对二甲双胍而言，其导致肿瘤发生发展的概率有所增加，但与肿瘤风险关系的结论不一，尚需更多临床研究。
3.3噻唑烷二酮类药物 吡格列酮已证实可增加膀胱癌的风险。但在一些体外试验中，噻唑烷二酮类表现出抗癌效应，比如抑制细胞生长，诱导细胞凋亡和细胞分化。
3.4肠促胰岛素 胰高血糖素样肽1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，具有促进胰岛素分泌、延迟胃排空的作用。二肽基肽酶4（DPP-4）灭活GLP-1的活性。啮齿类动物临床前研究发现GLP-1类似物利那鲁肽有增加甲状腺髓样癌的风险。DPP-4抑制剂西格列汀可引起胰腺导管增生。
3.5胰岛素类似物 胰岛素和长效胰岛素类似物的使用会增加肿瘤的的风险，例如甘精胰岛素。甘精胰岛素通过结合IGF-1R可使癌症风险增加。但也要研究发现，与人胰岛素相比，甘精胰岛素并不增加癌症发生风险。
综上所述，2型糖尿病与恶性肿瘤之间存在密切的相关性，其诱发肿瘤的机制仍有争议之处，有待进一步研究。
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编辑/翟辰万