【摘要】 目的 观察探讨松原地区肺癌患者，应用洛铂（Lobaplatin LBP）联合长春瑞滨进行科学规范化治疗的临床疗效，及对患者生存时间的影响与洛铂（LBP）的毒副反应的研究。方法 采用松原市中学医院肿瘤科收治的松原地区肺癌患者43例，均为处治患者，采用洛铂（LBP）联合长春瑞滨对43例患者进行科学规范化疗，每位患者均选用洛铂（LBP）联合长春瑞滨治疗，长春瑞滨按25 mg/m2计算，第1，8天静脉输注，洛铂（LBP）按50 mg/m2计算第2天给予静脉输入（对年龄大于65算体质较差患者给予适当减量，待一般状态好转后给予调整量），3周重复，每例患者连续应用4～6个周期。治疗期间每周行血常规2～3次，每周期治疗前行肝肾功能检测及血尿常规，心电图检查。每2周期给予疗效评价1次。每例患者出院后进行跟踪随访。并记录生命体征变化，直至出现有客观证据的病性进展及死亡。结果 松原地区43例肺癌患者中，全组均可评价，有效率（CR+PR）为34.9%（15/43），疾病稳定SD48.8%（21/43），疾病进展PD16.3%（7/43）。中位疾病进展时间（TTP）8.9个月，中位生存期（OS）19.3个月。治疗相关毒副反应主要为迟发性腹泻、皮疹及中性粒细胞减少。结论 洛铂（LBP）联合长春瑞滨对松原地区肺癌患者化疗疗效较好，在一定程度上能改善患者生存时间，抗癌活性强，毒性较轻，溶解度好，在水中稳定。与其他铂类药物相比，洛铂（LBP）的抗肿瘤疗效结果较好，较顺铂（DDP）毒副反应小，肾毒性和胃肠道反应较轻，并能克服一些类型肿瘤对顺铂（DDP）的耐药。在本组研究中洛铂（LBP）联合长春瑞滨在松原地区肺癌患者43例使用的反馈结果显示，在一定程度上能够有效延长患者的生存期，提高患者的生存质量，减轻患者的病痛，临床效果较好。
【关键词】 肺癌；洛铂；靶向治疗；凋亡
肺癌是当前全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而松原地区属于平原地区风沙较大，空气污染指数较高。所以松原地区属于肺癌高发区。而肺癌的恶性程度极高，在我院收治松原地区肺癌患者中，大多数肺癌患者就诊时已发展到中、晚期，其中腺癌所占的比例据我院统计呈逐年上升趋势，目前非小细胞肺癌在肺癌中所占比例较高。而大多数肺癌患者来我院就诊时已丧失最佳的手术机会。晚期肺癌患者经手术治疗后出现复发者再次手术较为困难，因此临床以化疗为主的综合治疗是目前晚期肺癌患者治疗的主要手段。通过临床上用化疗为主的综合治疗来控制肺癌患疾病的发展，缓解症状，延长患者生存时间，提高患者的生存质量，减轻患者的病痛。
在临床上，我院对肺癌患者进行常规化疗首选铂类，在既往报道中往往以顺铂Cisplatin（DDP）为基础的化疗在肺癌的研究与应用较多，并取得较好疗效，但在应用过程中顺铂（DDP）严重毒副作用使其临床应用受到限制，因此现在国内研发有效且低毒性的铂类抗肿瘤制剂是近年来研究的热点。
在我院应用的最新上市第三代铂类药物洛铂（Lobaplatin，LBP）的抗肿瘤效果与顺铂（DDP）和卡铂（CAP）的作用相当或更好，毒性与卡铂（CAP）相同，且与顺铂（DDP）无交叉耐药，对肾脏毒副作用较顺铂轻，无明显神经毒性，无需水化。本组研究选取洛铂（LBP）联合长春瑞滨作为我院收治松原地区肺癌患者进行化疗首选，并通过临床治疗效果得出洛铂（LBP）联合长春瑞滨对松原地区患者的肺癌抑制和杀伤效应。从而为洛铂（LBP）联合长春瑞滨在肿瘤化疗中的应用及提高化疗疗效提供相应的理论基础。
1 资料与方法
1.1 一般资料 肺癌组（Lung cancer group）共43例，为松原市中心医院在2008年5月至2009年5月收治住院的松原地区肺癌患者，其中男24例，占55.8%，女19例，占44.2%。年龄在30～81岁，平均年龄（57.5±10.9）岁。患者均为病灶接近隆突；有纵膈淋巴结转移；科测量病灶>3 cm；有肺内及其他脏器转移不能行手术治疗，给予肺CT检查有明显占位病变，并行支气管镜咬检获取病理证实为肺癌。其中鳞癌16例占37.2%；腺癌18例，占41.9%；其他9例，占20.9%。临床分期均为Ⅲb—Ⅳ期，治疗前血常规及肝肾功能基本正常，心电图除部分为ST—T段改变外无明显异常。PS评分≥70分，预计生存>3个月。
1.2 用药方法 每位患者均选用洛铂联合长春瑞滨治疗，长春瑞滨按25 mg/m2计算，第1，8天静脉输注，洛铂按50 mg/m2计算第2天给予静脉输入（对年龄大于65或体质较差患者给予适当减量，待一般状态好转后给予调整），联合止吐，支持对症处置，3周重复，每例患者连续应用4～6个疗程。治疗期间每周行血常规2～3次，每周期治疗前行肝肾功能检测及血尿常规，心电图检查。每2周期给予疗效评价1次。每例患者出院后进行跟踪随访。并记录生命体征变化。
1.3 评价标准 根据RECIST标准对客观缓解率进行评价，即完全缓解Complete remission（CR）：所有可测量病灶完全消失，而且病灶完全消失至少维持4周以后复测证实者。部分缓解Partial remission（PR）：双径科测量病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和减少50%以上，并且至少4周复查证实。疾病稳定Stable disease（SD）：双侧可测量病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和和增大<25%，或减少<50%，并在至少4周后复测证实。疾病进展Disease progression（PD）：至少有1个病灶，双径乘积或在单径可测病灶时单径增大25%以上，或出现新病灶。客观缓解率The objective response rate（RR）包括首次评价后经至少4周确认的CR或PR。疾病控制率包括经确认的肿瘤缓解者及治疗6周后记到SD的患者。无疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔。在数据记录截止时尚未进展或死亡的患者，以最后一次病情评价的日期计算。总生存期（OS）是指患者化疗开始之日起至死亡或末次随诊之日为止的时间。一般一月或年计算。根据美国NCI制定的毒性评价标准评价不良反应事件。
1.4 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件处理数据。用Kaplan—meier法进行生存分析，采用Log—rank检验分析生存因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 实验结果
2.1 近期疗效 43例患者均可评价疗效，每例患者连续接受4～6个疗程的治疗周期，其中CR2例（4.6%），PR13例（30.2%），SD21例（48.8%），PD7例（16.3%）。PR为34.9%（15/34），DCR83.7%（31/38）。化疗2周期后1例患者因Ⅲ度骨髓抑制主动要求退出，经过升血对症处置血象恢复正常后出院。化疗3周期后1例患者症状明显缓解后，因经济原因放弃治疗。
2.2 生存期 从开始治疗时随访，截止日期为2010年10月30日有两例患者失访（所留联系方式给改未能联系到患者及家属），12例存活，29例死亡，TTP为3～19个月，中位TTP8.9个月，OS为6～27个月，中位OS19.3个月。
2.3 毒副反应 毒副反应相对较轻，主要为皮疹，见图表。消化道和血液学毒性，严重腹泻和Ⅳ度粒细胞下降，及引起发热少见。
3 讨论
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一[1]，由于大多数肺癌确诊时已属于晚期，丧失手术机会，含铂类药物的联合化疗就成为临床晚期肺癌患者的主要治疗方法。肺癌也是世界范围内肿瘤死亡的主要原因，肺癌约占癌症总死亡的29%[2]，目前我国肺癌发病率和死亡率仍呈上升趋势，其中松原地区肺癌发病率也呈上升趋势。据我院统计多数患者确诊年龄为35～75岁，发病年龄高峰为55～65岁。现在临床常用的铂类药物是20世纪60年代开发的新型无机药物抗癌药[3]，历经30年的研究发展，已相继成功开发了DDP、CAP、奈达铂Nedaplatin（NDP）、奥沙利铂Oxaliplatin（OXA）、舒铂Shu platinum（SUNPLA）和LBP用于临床治疗癌症[4]，尤其是DDP和CAP是目前临床上使用最广的抗癌药物之一，是治疗许多肿瘤的首先药物[5—8]。在1995年，非小细胞肺癌（NSCLC）协作组的荟萃分析已经确立了以铂类为主的化疗方案，也确立了铂类药物在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的主导地位[9]。
洛铂（LBP）是由德国Asta Medica A G—Frankfurt开发研制的第3代铂类抗肿瘤药物[10]，是一种铂复合物的非对映异构混合物，其中1，2—二氧基—环丁烷为稳定配基，乳酸为离去基团[11]。洛铂（LBP）抗肿瘤作用机制是通过形成Pt—GG和Pt—AG链内交连接，阻碍DNA的复制和转录过程[12]，从而干扰肿瘤细胞周期。LPB的抗肿瘤效果与顺铂（DDP）、卡铂（CAP）的作用相当或者更好[13]，毒性作用与卡铂（CAP）相同，且与顺铂（DDP）无交叉耐药性，临床试验表明对鳞癌和腺癌有较好的效果。
洛铂（LBP）对许多临床前的肿瘤模型均有效[14]，能抑制人白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、等多种癌症细胞的生长，而且在一些模型中能克服肿瘤对顺铂（DDP）和卡铂（CAP）的抗药性。在临床研究中证实洛铂（LBP）联合亚叶酸钙、氟尿嘧啶治疗晚期乳腺癌、NSCLC（非小细胞肺癌）及食管癌亦显示出较好的疗效，毒副反应可以耐受。
我国学者报道应用洛铂单药治疗国人肺癌，对于初治疗小细胞肺癌（SCLC）的有效率为38.2%～42.1%，而对化疗后复发患者的有效率也达40%，主要剂量限制性毒性是血小板减少，其他毒性反应轻微（包括胃肠道反应、肝肾功能损害以及神经毒性），提示洛铂（LBP）对国人初治的小细胞肺癌（SCLC）疗效较好，而且对复发患者亦有满意疗效。
而我院在收治的松原地区肺癌患者在选取43例患者中，使用洛铂（LBP）联合长春瑞滨在临床治疗中使用4～6个疗程后，进行跟踪随访，都取得明显疗效。总有效率为34%。疾病控制率为83.7%。能够有效控制患者肿瘤在全身的转移，并缓解收治43例患者的临床症状，在43例患者中我们进行跟踪随访反馈结果中显示，在一定程度上可以延长生存期，并能够提高患者的生存质量，减轻患者的痛苦。我国有大剂量顺铂联合化疗治疗肺癌报道，其中肺腺癌缓解为42%，鳞癌缓解率为78%，肺癌中位生存期为5个月。
主要毒副反应有皮疹，骨髓抑制，腹泻等。本组观察中有2例CR患者均出现较严重的皮疹反应，腹泻一般发生在治疗的一周左右，主要表现为水样腹泻，严重腹泻少见，Ⅲ—Ⅳ级腹泻发生率仅4.6%，本组患者中有2例出现三级腹泻患者，经口腹易蒙停、补液、使用抗生素，和生长抑素对症处理都得以缓解。血液学毒性大多数为Ⅰ—Ⅱ级，Ⅲ—Ⅳ级毒性发生率仅为4.6%，需应用G—CSF对症处理，均较国外报道低。无明显肝肾功能损害，治疗过程中无需水化，减少患者输液量。有研究报道顺铂（DDP）在应用中大剂量比小剂量的疗效好，但大剂量顺铂（DDP）毒副作用较大，具体为：第一，明显的胃肠道反应：食欲减退，恶心，呕吐和腹泻等，尤其呕吐，常在注药1～6 h开始，维持24 h，也可延长2～3 d。第二，肾毒性：注药损害近端肾小管，使细胞空泡化，表现为细胞水肿，上皮脱落，官腔扩张，出现透明管型，血中尿素氮和肌酐升高。但其在一般计量下此损伤是可逆的，但计量过大或用药过频，可导致药物在体内蓄积，使肾小管损伤为不可逆，产生肾功能衰竭，甚至死亡。输注时需给予水化，减轻肾脏损伤。第三，骨髓抑制：一般较轻，一般表现在白细胞和血小板减少，骨髓抑制发生率为10%～40%，一般在4～6周可恢复。第四，过敏样反应：少见，给药数分钟内发生，表现为颜面水肿，喘鸣，心动过速等。第五，耳毒性：顺铂损伤内耳外毛细胞，有耳鸣，高听力减低和耳聋。第六，神经毒性：有末梢神经毒素，癫痫和眼毒性，上下肢麻木，感觉迟钝，味觉消失，视力障碍等。第七，低血镁和低血钙：表现为乏力，厌食，恶心，精神过度兴奋，腱反射亢进，粗震颤，抽搐等。个别人有发热，肝功能异常。由此可见洛铂在临床应用中较顺铂毒性反应低，洛铂也没有顺铂常见神经毒性及耳毒性，恶心呕吐也比顺铂轻。
综上所述，我院在临床应用洛铂联合长春瑞滨进行科学规范化疗，能够显著提高对松原地区肺癌患者化疗的有效率，同时可与治疗前与治疗后的肺癌患者健康体系评分明显提高，能够有小改善患者生活质量，有效改善患者生存时间。且在达到相同治疗效果的同时，毒副作用较顺铂明显减轻，患者可耐受性强，在我院收治的松原地区肺癌患者中，本组43例患者在一定程度上有效延长患者的生存期，提高患者的生存质量，减轻患者的病痛，较其他铂类药物临床效果好。
4 结论
洛铂（LBP）作为新研制的一种铂类复合物，具有较强的抗肿瘤活性的作用，可显著抑制肺癌细胞的增值，引起细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡。考察细胞凋亡的发生是多因素共同作用的结果，且与细胞凋亡相关的蛋白亦有很多，曾有实验报道洛铂（LBP）对抑制肺癌细胞凋亡蛋白BCL—2表达的影响。在我院收治松原地区肺癌患者中，本组43例患者均为松原地区肺癌患者，在使用洛铂（LBP）联合长春瑞滨的反馈结果显示，洛铂（LBP）联合长春瑞滨在一定程度上有效延长患者的生存期，提高患者的生存质量，减轻患者的病痛，毒副反应小，总有效率为34%，疾病控制率为83.7%。较其他铂类药物临床效果好。
参 考 文 献
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