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【摘要】 目的：通过研究症状、Ki-67、肿瘤大小与肿瘤分期、分型的关系，为胸腺瘤患者临床特征与肿瘤分型、分期的关系提供新思路。方法：回顾性分析2015年1月-2019年4月福建省立医院收治的102例胸腺瘤患者的临床资料，分析年龄、性别、临床症状、肿瘤大小、Ki-67与胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期的关系。结果：患者的年龄、性别以及是否出现症状（咳嗽、胸闷痛、重症肌无力）与胸腺瘤WHO组织学分型、Masaoka分期均无关（P>0.05）;肿瘤的大小与Masaoka分期明显相关：在Ⅰ、Ⅱ期患者中，肿瘤直径>8 cm的占10.8%，在Ⅲ、Ⅳ期患者中，肿瘤直径>8 cm 占28.6%，两者比较差异有统计学意义（P<0.05）;WHO分型良性患者的Ki-67表达情况与恶性患者比较，差异有统计学意义（P<0.05）。良性胸腺瘤患者以Ⅰ、Ⅱ期为主，占92.3%（36/39），而恶性胸腺瘤患者中Ⅲ、Ⅳ期仅占39.7%（25/63）。结论：肿瘤大小和分期明显相关;Ki-67在胸腺瘤中的高表达与肿瘤分型明显相关，可作为反映胸腺瘤恶性程度的重要指标。
【关键词】 胸腺瘤; Ki-67; 肿瘤大小; 临床症状
Clinical Analysis of 102 Cases of Thymoma/LAN Kaiqi，LIN Guishan，WU Yijuan，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（26）：0-017
【Abstract】 Objective：To clarify the relationships between symptoms，Ki-67，tumor size and stage，classification，provide a clearer vision on the potential relationship between these clinical characteristics and tumor classification and stage for thymoma patients.Method：Clinical data of 102 patients with thymoma admitted to Fujian Provincial Hospital from January 2015 to April 2019 were retrospectively analyzed.The relationship between age，gender，clinical symptoms，tumor size，Ki-67 and WHO classification of thymus and Masaoka stage were analyzed.Result： The age，sex and symptoms（cough， chest distress， myasthenia gravis） of patients were not related to WHO histological classification and Masaoka stage of thymoma（P>0.05）;the size of tumors was significantly related to Masaoka stage：in stage Ⅰ and Ⅱ，patients with tumors larger than 8 cm accounted for 10.8%，while in stage Ⅲ and Ⅳ，that accounted for 28.6%，the difference was statistically significant（P<0.05）.The expression of Ki-67 in WHO patients with benign type was compared with that in patients with malignant type，the difference was statistically significant（P<0.05）.Patients with benign thymoma is given priority to with Ⅰ，Ⅱ period，92.3%（36/39），and in patients with malignant thymoma Ⅲ，Ⅳ period accounted for 39.7%（25/63）.Conclusion：The size and stage of thymoma are closely correlated，and the high expression of Ki-67 in thymoma is significantly correlated with the type of thymoma，which can be used as an important indicator to reflect the malignant degree of thymoma.
【Key words】 Thymoma; Ki-67; Tumor size; Clinical symptoms
First-author’s address：Provincial Clinical Medical College of Fujian Medical University，Fujian Provincial Hospital，Fuzhou 350001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.26.004
胸腺瘤來源于胸腺上皮，是最常见的原发性纵隔肿瘤，进展缓慢，多数患者能获得长期生存[1-2]。胸腺瘤的组织学表现差异大，根据临床、组织病理学侵袭和解剖程度，目前最常用的是世界卫生组织（WHO）制定的组织学分型和Masaoka临床分期系统[3-5]。既往研究表明，WHO组织学分型和Masaoka分期与胸腺瘤切除术后的预后显著相关[6-8]。预后相关因素的研究有利于指导胸腺瘤的治疗。Masaoka分期以解剖侵犯范围为依据，WHO分型以病理学特征为依据，分期、分型与临床症状、肿瘤大小、肿瘤标记指数无直接关系。本研究为进一步探讨胸腺瘤患者的临床特点，回顾性分析了福建省立医院2015年1月-2019年4月收治的102例胸腺瘤患者的临床资料，探讨Ki-67、肿瘤大小、临床症状、年龄、性别与胸腺瘤WHO组织学分型、Masaoka分期的关系。现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月-2019年4月福建省立医院收治的102例胸腺瘤患者的临床资料。纳入标准：初治的原发性胸腺瘤，经病理学确诊;无合并其他恶性肿瘤病史。排除标准：血液系统、免疫系统疾病患者;临床资料不完整患者。本研究经本院伦理审查委员会批准。
1.2 方法 （1）治疗方法：102例患者均接受手术治疗，其中56例术后联合放疗。（2）手术治疗：包括胸骨正中劈开胸腺瘤切除术、胸腔镜下胸腺瘤切除术。（3）放疗：美国瓦里安Trilogy直线加速器6MVX线照射，采用调强放射治疗技术（IMRT），处方剂量：50～60 Gy，单次剂量2.0 Gy/次，共25～30次。（4）免疫组化方法：使用小鼠单克隆抗人Ki-67抗体。免疫组化试剂盒及二氨基联苯胺显色试剂盒均购自福州迈新生物试剂公司。
1.3 观察指标 （1）分析102例胸腺瘤患者的一般资料，包括性别、年龄、肿瘤大小、症状、WHO分型、Masaoka分期。（2）分析102例胸腺瘤患者临床病理特点与胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期关系。（3）患者年龄、Ki-67与胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期的关系。（4）胸腺瘤WHO分型与Masaoka分期的关系。
1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，正态分布的计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，非正态分布的采用M（P25，P75）表示，比较采用非参数检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 102例胸腺瘤患者的一般资料 男48例，女54例，年龄20～77岁，中位55岁。WHO组织分型：A型5例，AB型34例，B1型11例，B2型23例，B3型22例，B2-B3混合型7例，其中良性胸腺瘤为A型+AB型，恶性胸腺瘤包括B1型、B2型、B3型、B2-B3型，A型、AB型、B2型、B2-B3型胸腺瘤多经体检发现[60.0%（3/5）、61.8%（21/34）、66.7%（14/21）、85.7%（6/7）]，B3型胸腺瘤多表现为咳嗽咳痰36.4%（8/22）和重症肌无力（MG）31.8%（7/22）。Masaoka分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期57例，Ⅲ期16例，Ⅳ期12例，其中较早期胸腺瘤为Ⅰ、Ⅱ期，中晚期胸腺瘤为Ⅲ、Ⅳ期。患者临床症状可分为两类：无临床症状，常规体检发现纵隔占位就诊55例;有临床症状：首发症状为胸痛、胸闷者17例，MG 14例，咳嗽、咳痰13例，气喘1例，全身浮肿1例，吞咽困难1例。MG患者中A型1例，AB型2例，B2型3例，B3型7例，B2-B3型1例;MG患者中Ⅰ期2例，Ⅱ期8例，Ⅲ期2例，Ⅳ期2例。
2.2 102例胸腺瘤患者临床病理特点与胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期关系 Ⅰ、Ⅱ期患者的症状、性别情况与Ⅲ、Ⅳ期患者比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;Ⅰ、Ⅱ期患者的肿瘤大小情况与Ⅲ、Ⅳ期患者比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。良性患者的肿瘤大小、症状、性别情况与恶性患者比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.3 患者年龄、Ki-67与胸腺瘤WHO分型、Masaoka分期的关系 良性患者的年龄与恶性患者比较，差异无统计学意义（P>0.05）;良性患者的Ki-67表达情况与恶性患者比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。Ⅰ、Ⅱ期患者的年龄、Ki-67表达情况与Ⅲ、Ⅳ期患者比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表4。Ki-67在A型胸腺瘤组织中的阳性表达见图1，Ki-67在B2型胸腺瘤组织中的阳性表达见图2。
2.4 胸腺瘤WHO分型与Masaoka分期的关系 良性胸腺瘤患者以Ⅰ、Ⅱ期为主，占92.3%（36/39），而恶性胸腺瘤患者中Ⅲ、Ⅳ期仅占39.7%（25/63），见表5。
3 讨论
胸腺瘤的WHO病理分型可细分为良性与恶性，良性胸腺瘤有A型和AB型，恶性胸腺瘤包括B1型（低度恶性）、B2型（中度恶性），B3型（高度恶性），B型胸腺瘤多为晚期，考虑与隐匿性或者生物学特性相关，既往研究表明WHO分型与Masaoka分期有一定相关性[9-10]。本研究结果显示，良性胸腺瘤患者以Ⅰ、Ⅱ期为主，占92.3%（36/39），而恶性胸腺瘤患者中Ⅲ、Ⅳ期仅占39.7%（25/63），考虑因样本量较小导致。
胸腺瘤男女发病率基本相同，本研究中男女比例接近1∶1（48/54），与文献[10-11]研究相似。本研究中患者多为无症状，出现症状患者多表现为咳嗽、咳痰、胸闷胸痛、重症肌无力，符合胸腺瘤患者大致临床表现。对于MG与WHO分型、Masaoka分期之间的关联研究较少，本研究中发现MG在WHO分型中分布，随着组织分型恶性度升高，MG例数随之升高，分布例数最多的为B3型患者，符合文献[12]研究;在Masaoka分期中，MG主要分布在Ⅱ期胸腺瘤患者，其余分期均少见，考虑MG与分期相关性不大。
盡管不少研究提出肿瘤大小对于胸腺瘤预后的影响，但Masaoka分期及第8版UICC/AJCC TNM新分期仍没把肿瘤大小纳入T分期的定义[13-14]。日本一项全国性的回顾性临床研究发现肿瘤大小>8.0 cm
的胸腺瘤死亡率明显升高[15]，本研究亦表明以肿瘤最大径8 cm为界限，肿瘤的大小和分期相关（P<0.05），肿瘤最大径>8 cm的患者，Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者占50%。肿瘤最大径≤8 cm的患者，Ⅰ、Ⅱ期胸腺瘤患者占76.7%，和上述研究结论相符，因此，仍认为在确定治疗策略时必须牢记肿瘤大小的重要性。Ki-67是位于细胞核的DNA结合蛋白，出现在细胞周期G1期，G0期不出现，是细胞增殖的主要标志物之一[16]。许多研究表明，Ki-67表达与乳腺癌、前列腺癌和及其他一些肿瘤的预后相关，Ki-67高表达的患者预后不良[17-18]。Ki-67与胸腺瘤的进展、分期、组织学分类变化也明显相关，对判断预后有重要临床意义[19-22]。Comin等[23]研究表明，胸腺瘤患者中Ki-67表达<8.4%预后较好，A型、B1型和B2型胸腺瘤的中位Ki-67比AB型、B3型胸腺瘤低。Roden等[24]研究表明，Ki-67与无复发或无转移生存相关，Ki-67较高表达的胸腺瘤预后较差，并提出Ki-67表达与WHO分型相关，胸腺癌具有最高表达的Ki-67。本研究显示Ki-67在胸腺瘤组织中高表达，良性患者的Ki-67表达情况高于恶性患者，差异有统计学意义（P<0.05），与文献[24]报道结果一致。
綜上所述，肿瘤大小和分期明显相关，在确定治疗策略时必须牢记肿瘤大小的重要性;Ki-67在胸腺瘤中的高表达与肿瘤分化程度明显相关，可作为反映胸腺瘤恶性程度及疾病进展的重要指标，并为判断患者的预后提供客观依据，评估肿瘤的生物学行为。本研究有一定局限性：本研究为回顾性研究，随访样本量较小，随访时间较短，未纳入生存期等预后相关指标，有待长期、大样本、多中心及前瞻性的临床研究进一步明确指标与预后相关性。
参考文献
[1] Blumberg D，Port J L，Weksler B，et al.Thymoma：a multivariate analysis of factors predicting survival[J].Ann Thorac Surg，1995，60（4）：908-913.
[2] Kondo K，Monden Y.Therapy for thymic epithelial tumors：a clinical study of 1，320 patients from Japan[J].Ann Thorac Surg，2003，76（3）：878-884.
[3] Rosai J，Sobin L H.Histological Classification of Tumours of the Thymus[M].Histological Typing of Tumours of the Thymus，1999.
[4] Marx A，Ströbel P，Zettl A，et al.World Health Organization Classification of Tumours：Pathology and Genetics of the Lung，Pleura，Thymus and Heart[C].Lyon，France：IARC Press，2004.
[5] Masaoka A，Monden Y，Nakahara K，et al.Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages[J].Cancer，1981，48（11）：2485-2492.
[6] Ruffini E，Filosso P L，Mossetti C，et al.Thymoma：inter-relationships among World Health Organization histology，Masaoka staging and myasthenia gravis and their independent prognostic significance：a single-centre experience[J].Eur J Cardiothorac Surg，2011，40（1）：146-153.
[7] Detterbeck F C.Clinical value of the WHO classification system of thymoma[J].Ann Thorac Surg，2006，81（6）：2328-2234.
[8] Marchevsky A M，Gupta R，Casadio C，et al.World Health Organization classification of thymomas provides significant prognostic information for selected stage Ⅲ patients：evidence from an international thymoma study group[J].Hum Pathol，2010，41（10）：1413-1421.
[9]李敏.胸腺瘤的临床治疗进展[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（3）：273-278.
[10]王巍.胸腺瘤临床病例特点及预后分析[J].临床和实验医学杂志，2017，16（13）：1264-1266.
[11] Detterbeck F C.Evaluation and treatment of stage Ⅰ and Ⅱ thymoma[J].J Thorac Oncol，2010，5（10 suppl 4）：S318-S322.
[12] Jianfei Shen，Hongtao Tie，Anyi Xu，et al.Inter-relationship among myasthenia gravis， WHO histology， and Masaoka clinical stage and effect on surgical methods in patients with thymoma：a retrospective cohort study[J].J Thorac Dis，2018，10（5）：2981-2990.
[13] Priola A M，Priola S M，Di Franco M，et al.Computed tomography and thymoma：distinctive findings in invasive and noninvasive thymoma and predictive features of recurrence[J].Radiol Med，2010，115（1）：1-21.
[14] Fukui T，Fukumoto K，Okasaka T，et al.Prognostic impact of tumour size in completely resected thymic epithelial tumours[J].Eur J Cardiothorac Surg，2016，50（6）：1068-1074.
[15] Kimura T，Inoue M，Kadota Y，et al.The oncological feasibility and limitations of video-assisted thoracoscopic thymectomy for early-stage thymomas[J].Eur J Cardiothorac Surg，2013，44（3）：e214-218.
[16] Haroon S，Hashmi A A，Khurshid A，et al.Ki67 index in breast cancer：correlation with other prognostic markers and potential in Pakistani patients[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2013，14（7）：4353-4358.
[17] Luporsi E，Andre F，Spyratos F，et al.Ki-67：level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer：analytical and critical review[J].Breast Cancer Res Treat，2012，132（3）：895-915.
[18] Ito Y，Miyauchi A，Kakudo K，et al.Prognostic Significance of Ki-67 Labeling Index in Papillary Thyroid Carcinoma[J].World Journal of Surgery，2010，34（12）：3015-3021.
[19] Yang W I，Efird J T，Quintanilla-Martinez L，et al.Cell kinetic study of thymic epithelial tumors using PCNA （PC10） and Ki-67 （MIB-1） antibodies[J].Hum Pathol，1996，27（1）：70-76.
[20] Chen F F，Yan J J，Jin Y T，et al.Detection of bcl-2 and p53 in thymoma：expression of bcl-2 as a reliable marker of tumor aggressiveness[J].Hum Pathol，1996，27（10）：1089-1092.
[21] Tateyama H，Eimoto T，Tada T，et al.Apoptosis， bcl-2 protein，and Fas antigen in thymic epithelial tumors[J].Mod Pathol，1997，10（10）：983-991.
[22] Takahashi E，Tateyama H，Akatsu H，et al.Expression of matrix metalloproteinases 2 and 7 in tumor cells correlates with the World Health Organization classification subtype and clinical stage of thymic epithelial tumors[J].Hum Pathol，2003，34（12）：1253-1258.
[23] Comin C E，Messerini L，Novelli L，et al.KI-67 antigen expression predicts survival and correlates with histologic subtype in the WHO classification of thymic epithelial tumors[J].Int J Surg Pathol，2004，12（4）：395-400.
[24] Roden A C，Yi E S，Jenkins S M，et al.Diagnostic significance of cell kinetic parameters in World Health Organization type A and B3 thymomas and thymic carcinomas[J].Human Pathology，2015，46（1）：17-25.
（收稿日期：2019-06-18） （本文編辑：张爽）