【摘要】 目的：探讨血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ在原发性肝癌（PHC）中的诊断价值。方法：选取PHC患者220例（PHC组）、良性肝病患者220例（良性肝病组）和健康体检者220例（对照组），检测比较三组的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平，分析各指标单项及联合检测对PHC的诊断效能。结果：PHC组的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平及阳性率均显著高于良性肝病组和对照组，且良性肝病组显著高于对照组（P<0.05）。4项指标联合检测对PHC的诊断灵敏度、特异度、阳性和阴性预测值依次为91.82%、83.18%、73.19%、95.31%，联合检测的诊断灵敏度及阴性预测值较AFP、CEA、CA199单项检查明显提高（P<0.05）。结论：血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ联合检测对PHC诊断具有较高的临床价值，可为PHC早期诊断和治疗提供可靠依据。
【关键词】 原发性肝癌； 肿瘤标志物； AFP； CEA； CA199； PIVKA-Ⅱ； 诊断
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.20.028 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）20-00-03
原发性肝癌（PHC）是世界范围内常见消化系统恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均较高，我国因PHC致死人数占全球肝癌死亡人数的45%～50%[1]。早期准确诊断是PHC有效治疗和良好预后的关键，血清肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原 （CEA）、糖类抗原199（CA199）是其筛查和诊断的常用指标，但诊断效能有限。新近研究发现，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）在消化系统病变中可呈现高表达，尤其是在PHC中阳性表达率较高，对PHC的早期筛查和诊断具有较高的特异性，但在国内应用较少[2]。本研究通过测定PHC患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平，探讨4项指标单独和联合应用在PHC诊断中的價值，旨在为PHC的早期筛查和诊断提供参考依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年4月-2017年4月笔者所在医院收治的PHC患者220例为PHC组，良性肝病患者220例作为良性肝病组，同期健康体检者220例作为对照组。纳入标准：（1）PHC经体检高度怀疑且经影像学检查和/或活检确诊，符合文献[3]《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》中相关标准；（2）良性肝病经影像学检查（CT和/或MRI和/或B超）结合临床表现确诊；（3）年龄>18岁，性别不限；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并心、脑、肺、肾等重要脏器功能障碍者；（2）近3个月内使用维生素K、华法林抗凝剂等药物者；（3）合并其他脏器系统恶性肿瘤者。PHC组中，男124例，女96例，年龄40～72岁，平均（53.12±6.44）岁。良性肝病组中，男133例，女87例，年龄36～71岁，平均（50.14±4.43）岁。对照组中，男141例，女79例，年龄35～75岁，平均（51.95±6.19）岁。三组年龄、性别构成等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究获医院伦理委员会审核批准，受试者均自愿并签署知情同意书。
1.2 方法
所有受试者均在入院当天晨取空腹状态下肘静脉血5 ml，室温条件下静置30 min，以3 000 r/min离心10 min，留取血清标本置于-80 ℃冰箱中保存待测，4 h内完成测定。采用日本富士G1200全自动化学发光免疫分析仪及原装配套试剂盒测定血清PIVKA-Ⅱ，采用罗氏E601全自动电化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒测定血清AFP、CEA、CA199，操作严格按试剂说明书执行。
1.3 评价指标
血清AFP>13.6 ng/ml，CEA>4.7 ng/ml，CA199>39 U/ml，PIVKA-Ⅱ>40 mAU/ml判定为阳性，联合检测中任意一项指标为阳性则判定为阳性。
1.4 统计学处理
采用SPSS 19.0统计学软件处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较经t检验；计数资料以百分率（%）表示，比较经字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平比较
PHC组血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平显著高于良性肝病组和对照组，且良性肝病组显著高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 三组单项及4项联合检测的阳性率比较
PHC组的AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ单项及4项联合检测的阳性率均显著高于良性肝病和对照组，且良性肝病组显著高于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 单项及4项联合检测的诊断效能
4项联合检测的诊断灵敏度、阴性预测值均明显高于AFP、CEA、CA199单项检查（P<0.05），但特异度和阳性预测值略有降低，见表3。
3 讨论
PHC居全球恶性肿瘤致死的第二位，5年生存率仅为5%，严重威胁患者的生命安全[4]。PHC早期多缺乏典型临床症状，大部分患者在就诊时已处于中晚期，贻误最佳治疗时机。临床症状、影像学检查及病理学检测等对PHC的早期诊断具有较大的局限性，因此，血清肿瘤学标志物检测仍是当前筛查和诊断PHC的重要手段。
肿瘤标志物是由肿瘤细胞或肿瘤细胞宿主应答所生成的物质，对肿瘤高危人群的筛查及早期辅助诊断具有重要价值。AFP是当前唯一被推荐为肝癌筛查和诊断的血清标志物，主要在胎儿肝脏中合成，随着胎儿发育成熟其分泌逐渐减少，成人血清AFP<13.6 ng/ml，而在肝脏癌变情况下AFP合成增多而表现为血清水平升高，且随着病情进展其血清水平呈升高趋势[5]。但临床研究发现，仍有20%～30%的PHC患者血清AFP呈阴性表达，且在部分良性肝病患者中也呈现高于临界水平表达，故血清AFP阴性仍不能排除PHC[6]。CEA和CA199也是既往诸多研究证实与PHC密切相关的广谱肿瘤标志物，在消化系统恶性肿瘤患者血清中具有明显高表达。其中，CEA属于酸性糖蛋白，正常生理状态下经胃肠道代谢，发生肿瘤时可进入淋巴和血液循环而导致血清CEA水平升高[7]。CA199属于黏液性糖蛋白，在消化系统恶性肿瘤患者血清中具有明显高表达，PHC患者中阳性表达率可达40%～70%，且受肝功能的影响较小[8]。PIVKA-Ⅱ是一种新型肝癌筛查血清标志物，其在肝癌患者中的产生机制尚不明确，多认为与肝维生素K代谢异常、凝血酶前体生成过多及γ-羧基凝血酶原转录后异常表达有关。文献[9]报道显示，PHC患者中PIVKA-Ⅱ阳性率高达84.3%，诊断效能甚至超越AFP。
本研究结果显示，PHC组的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平均显著高于良性肝病组和对照组（P<0.05），且上述指标的阳性表达率亦较良性肝病组和对照组明显升高，尤其是AFP和PIVKA-Ⅱ在PHC组的阳性率高达77.73%、86.82%，远远超过良性肝病组的23.64%、2.27%，和对照组的0.91%、0.45%，与既往文献[10-11]报道基本一致，证实上述指标对PHC的早期筛查诊断具有重要价值。大部分学者认为，单独检查任意一种指标对PHC的诊断尤其是早期PHC的诊断效能较低。本研究中4项指标联合检测采用串联方式诊断发现，虽特异性有所下降，但敏感性和阴性预测值均显著升高，分别达91.82%、95.31%，与类似文献[12]报道观点一致，说明4项联合检查对PHC的诊断准确性与可靠性优于单项检测，可用于PHC的早期筛查和诊断。
综上所述，PHC患者存在明显的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ高表达，联合检测串联方式能够提高PHC诊断的敏感性及阴性预测值，为临床早期筛查和诊断、治疗提供参考。
参考文献
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（收稿日期：2018-06-11）