【摘 要】目的 : 探讨吡咯列酮对2型糖尿病（T2DM）患者基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的影响及干预效果。方法: 选择2型糖尿病患者66例，随机分为治疗组33例和对照组各33例。治疗组采用胰岛素类或磺脲素加用吡咯列酮；对照组应用胰岛素或磺脲类控制血糖，其他常规药物中不用二甲双胍、血管转换酶抑制剂、阿司匹林、他汀类等药物。疗程6个月。所有患者治疗前后均进行血清MMP-9的测定。结果: 两组患者治疗后MMP-9较治疗前有明显降低（均p＜0.05），且两组患者在用药期间无明显不良反应出现。结论: 吡咯列酮除具有降血糖作用外，还降低了T2DM患者血中MMP-9水平，从而达到其抗动脉粥样硬化的作用。
【关键词】2型糖尿病（T2DM）；吡咯列酮；基质金属蛋白酶-9（MMP-9）；动脉粥样硬化
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2012）08-0020-02
The study of the intervention effect of drug on artherosclerosis
in type 2 dibetes mellitus.
Chenglili,Dingzhiqiang,Chenfangtao
（The people’s hospital.The chinese medicine hospital of Laixi Shandong 266600,China）
【Abstract】Objective：To explore the effect of pioglitazone on artherosclcrosis in type 2 diabetes patients and to approach in possible mechanism.Methods：66 cases of type 2 diabetes were randomly divided into the therape group (n=33) and th control group (n=33) choose insulin or sulfonylureas with or without pioglitazone as therapy drug.The therapy course was bmonths.Changes of MMP-9 and oxLPL of fasting blood were observed in the therapy group and the control group before and after th trial.Results：The level of MMP-9 of fasting blood decreased obveously after treatment both in therapy group and control group (both p＜0.05).The level of MMP-9 of fasting blood of therapy group decreased more obviously than control group after treatment (p＜0.01)。There was no patient with obviously adverse reaction.Conclusion：Pioglitazone has an role of artherosclerosis inde pendent of its hypoglycemic activity.It can degrade the level of MMP-9 in diabetic and improve the abilit of anti-artherosderosis of diabetes patients.
【Key words】Type 2dibetes; Proglitazone; MMP-9; Artherosclerosis
随着国人生活水平的不断提高，膳食结构，生活规律及工作压力等种种因素，近20年来2型糖尿病（T2DM）患病率急剧上升[1]。糖尿病与动脉粥样硬化关系密切，动脉硬化又是糖尿病致死致残的主要原因。糖尿病动脉粥校硬化的确切机理尚不十分明确。近年来许多研究表明[2.3]，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）在动脉粥样硬化的发展和斑块的稳定性中起重要作用[3]，对其进行干预可逆转其对组织的损伤，阻止或者延缓糖尿病动脉粥样硬化的发生发展。本研究选用新一代噻唑烷二酮类口服降糖药物吡咯列酮（艾汀）治疗T2DM患者，检测吡咯列酮对T2DM患者治疗前后血清MMP-9水平的变化，探讨吡咯列酮对T2DM患者MMP-9的影响及抗动脉粥样硬化的作用，现将研究报告如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 选择2009年1月至2010年12月在我院内科住院和门诊治疗的T2DM患者66例，其中男34例，女32例。年龄28-79岁，平均（55.6±13.2）岁，病程0-20年，平均（6.5±5.3）年，所有患者均符合1999年WHO 2型糖尿病诊断标准。66例T2DM患者随机分为两组，治疗组（33例）吡咯列酮15mg，每天1次联合胰岛素或磺脲类药物治疗控制血糖；对照组（33例）仅用胰岛素或磺脲类药物。开始2-3d测血糖1次，以后每2周检测1次血糖，视血糖水平调整胰岛素或磺胺类药物剂量，治疗组吡咯列酮剂量不变，疗程6个月。所有患者均无心、脑、肝、肾等脏器重大疾患，无自身免疫性疾病或肿瘤病史，近期无感染史。全部受试患者入选前1个月经未服用过二甲双胍、维生素C、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、他汀类调脂药、噻唑烷二酮类、抗动脉粥样硬化的药物。
1.2 方法 所有研究对象均测血压、身高、体重，并计算出体重指数（BMI），禁食8-12h后空腹采血。用AU2700全自动化分析仪测定空腹血糖（FBG）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及糖化血红蛋白（HbAlc），试剂盒由大连泛邦化工技术开发有限公司提供。
1.3 血清MMP-9测定 所有患者均清晨空腹采血5ml，尽快分离血清，置-70℃下保存备测，采用全自动生化仪测定，用ELISA法检测。
1.4 统计学分析 应用SPSS11.5软件包进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，p＜0.05为差异有统计学意义。两组计量资料的比较采用t检验，计数资料采用x2检验。各组治疗前后比较采用配对t检验，p＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者在性别、年龄、病程、BMI等方面差异均无统计学意义（p＞0.05）见表1。
2.2 两组治疗前后动脉粥样硬化指标的变化 两组患者治疗后动脉粥样硬化TC、TG、LDL-C、HDL四项指标均有不同程度下降，差异有显著性，P均＜0.05；治疗后治疗组较对照组下降更为明显，两组比较有统计学意义，p＜0.01，提示吡咯列酮药物具有抗动脉硬化作用，见表2。
治疗前后及治疗组间对照，t检验，※p＜0.05，※※p＜0.01。
2.3 两组治疗前后MMP-9、FBG、HbAlc的变化 两组患者治疗后MMP-9较治疗前有明显下降，p均＜0.05，治疗后治疗组患者较对照组MMP-9水平下降更明显，两组间比较有统计学意义，p＜0.01。两组患者治疗前FBG与HbAlc水平相比无差异，治疗后两组患者FBG与HbAlc相比无差异（p均＞0.05）。两组患者治疗后FBG与HbAlc水平均较治疗前有明显下降（p均＜0.01），说明动脉粥样硬化与血糖水平呈正相关。见表3
治疗前后两组间对照，t检验*p<0.05；*p<0.01；**p<0.01△；p<0.01
3 讨论
基质金属蛋白酶（matrix metalloprotcinae,MMP）是一组Zn2+依赖性蛋白酶，其主要功能是降解和重塑细胞外基质，在正常的胚胎发育和组织等生理过程以及一些疾病的病理生理中起重要作用。根据其作用底物不同分为4类：胶原酶，明胶酶，间质溶素，膜型基质金属蛋白酶。其中MMP-9是92KD的IV型胶原。自1974年Sopta和Dancewicz提纯MMP-9以来，人们发现MMP-9参与了各种生理和病理过程。现已证实MMP-9在动脉粥样硬化的发生发展与斑块的稳定性中起重要作用。[3]T2DM患者存在MMP-9较高水平，在糖尿病动脉硬化发病机制的作用主要是降解细胞外基层[4]导致血管平滑肌细胞侵袭和移行至内膜，引起单核细胞入侵，加速氧化低密度脂蛋白渗透，利于血管内斑块的形成，基质降解，引起斑块纤维帽变薄而易于破裂，形成血管内血栓或闭塞，斑块内MMP-9浓度的不均匀分布，导致斑块的不稳定性[5]。高血糖状态下炎症因子水平升高，局部缺氧诱导内皮细胞分泌MMP-9，降解基质，引起动脉硬化。血清MMP-9水平与斑块易损性呈正相关，即血清NNP-9水平越高，斑块的稳定性越低，TZDM患者发生血管危险因素亦高[6]。总之，如果能合理控制MMP-9的表达和抑制其活性，则可预防和减轻粥样硬化血管性疾病的发生发展。
吡咯列酮噻唑烷二酮类药物（TZD）是一类新型胰岛素增效剂，通过激活抗转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体-r（PPAR-r），增强胰岛素敏感性，从而达到降低血糖的作用。吡咯列酮能够降低游离脂肪酸和甘油三脂，升高高密度脂蛋白。近来研究表明吡咯列酮具有抗氧化作用和抗动脉粥样硬化的作用。吡咯列酮能够降低游高脂肪酸和甘油三脂，升高高密度脂蛋白[7]。近来研究表明吡咯列酮具有抗氧化作用和抗动脉粥样硬化的作用[8]；①PPAR-r激动剂可抑制单核细胞、巨噬细胞的功能，抑制炎性细胞因子的产生；②PPAR-r激动剂抑制内皮细胞黏附因子的表达，减少白细胞与内皮细胞的相互作用；③PPAR-r激动剂可直接作用于血管平滑肌细胞的生长，抑制血管平滑肌对钙的摄入，使血管舒张；④PPAR-r激动剂还抑制对血管平滑肌细胞移行起作用的基质金属酶。
本研究发现，TZDM患者给予胰岛素降低血糖等治疗后，动脉粥样硬化指标MMP-9较治疗前水平有下降，说明动脉粥样硬化与血糖水平呈正相关，血糖水平较高时，MMP-9水平增强，这与文献资料报道一致[2、3]。加用吡咯列酮的治疗组患者，治疗前后血糖水平与对照组无明显差别，但动脉粥样硬化指标MMP-9较对照组相比，治疗后下降更明显，差异显著（P<0.01），表明吡咯列酮可以降低TZDM患者血中MMP-9的水平。提示血清MMP-9可以作为动脉粥样硬化及糖尿病动脉硬化等病情活跃的标志物，并可作为治疗后效果的指标。此外，本研究业已证明，吡咯列酮有独立于降血糖作用外，还具有抗动脉粥样硬化作用，分析其机制可能与吡咯列酮具有细胞内抗动脉粥样硬化作用，通过激活PPAR-r，降低TZDM患者血中MMP-9水平，从而达到抗动脉粥样硬化的作用。
总之，吡咯列酮可有效地降低TZDM患者血中MMP-9水平，不仅独立于降血糖作用之外，还改善了TZDM患者抗动脉粥样硬化的发生发展的双重重要作用，对防治糖尿病动脉粥样硬化引起的心、脑高危疾病有十分重要意义。
参考资料：
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通讯作者：陈方焘
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